第110回薬剤師国家試験 問209 リバスチグミンとAChEの共有結合中間体

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■ 正解

1

■ 背景:リバスチグミンの作用機序

処方2の薬剤はリバスチグミン(カルバメート系AChE阻害薬)

リバスチグミンは、アセチルコリンエステラーゼ(AChE)の活性中心にある

セリン残基(Ser-OH)

のヒドロキシ基に対して求核攻撃を受け、

カルバミル化された共有結合中間体(Ser-O-CO-NR₂)

を形成する。

これはアセチル化よりも加水分解に時間がかかるため、 AChE阻害作用が持続する。


■ 共有結合中間体の特徴

・セリンの –OH が薬物のカルバメート部分のカルボニル炭素を攻撃

・生成物はSer-O-CO–(カルバミル化)

・薬物側の置換基(ベンジル基、ジメチルアミノ基など)はそのまま残る

→ よって、正しい構造は「セリンのOがカルバメートのC=Oに結合した形」


■ 選択肢1が正しい理由

選択肢1は、

Ser-O–CO–(薬物側の置換基)

という、カルバメート系阻害薬に典型的な共有結合中間体の構造を正しく示している。

セリンのOがカルボニル炭素に結合し、 薬物側のアミノ置換基が残る形は、まさにリバスチグミンの反応機構そのもの。


■ 他の選択肢が誤りである理由(概要)

・セリンが薬物の「O」や「側鎖」に直接結合している構造 → 反応機構と不一致

・カルバメートのC=Oにセリンが結合していない → 中間体として成立しない

・薬物側の構造が不自然に変化している → 実際の反応では起こらない


■ まとめ

・リバスチグミンはAChEのセリン残基をカルバミル化する

・共有結合中間体はSer-O-CO–(薬物側置換基)

→ この構造を正しく示すのは選択肢1

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